诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
全方位推进汾酒高质量发展 2022汾酒全球经销商大会举行******
12月26日，“踔厉奋发、勇毅前行，全方位推进汾酒高质量发展”2022汾酒全球经销商大会在太原举行。大会采用远程视频会议的方式，在天津、南京、济南、南宁、沈阳、郑州、呼和浩特七个城市设置了分会场。
2022汾酒全球经销商大会现场汾酒党委书记、董事长袁清茂，总经理谭忠豹，公司领导李振寰、韩向宇、杨建峰、张春生、李俊、李成刚出席大会。公司助理级领导、相关部门负责人、汾酒经销商代表、媒体代表参加大会。
袁清茂指出，即将过去的2022年是极不平凡的一年，公司上下群策群力，众志成城，全方位推动高质量发展迈出了坚实步伐。这一年，全体汾酒人准确把握汾酒发展的历史方位和形势任务，坚定保持战略定力，主要指标继续保持快速健康增长、经营管理持续走深走实，保持了稳健增长的发展态势，向社会各界交上了一份合格的答卷。
袁清茂发表《守正创新稳中求进开创汾酒特色企业现代化新模式》讲话袁清茂表示，要坚定信心，拥抱市场。他指出，汾酒集团将大力推动管理思维现代化、经营方式现代化、治理能力现代化，建设世界一流企业，走好汾酒特色企业现代化新征程。
一是打造现代化管理体系。汾酒将以战略为导向，以提高效率效益、规范运作和控制风险为原则，开展流程梳理、优化与再造，推动机制与流程相互匹配、集成高效，不断提升精细化管理水平。
二是打造现代化品质体系。汾酒将继续坚持“酿好酒、储老酒、售美酒”的长期主义品质路线，坚持守正创新、绿水青山就是金山银山等理念，加强“汾酒第一车间”的建设，加速推进“汾酒2030技改项目”。实现汾酒“质”与“量”双齐升。
三是打造现代化营销体系。汾酒将重点完善“一体两翼、协同发展”营销管理体系，做到品牌传播资源协同、渠道终端动作协同、营销团队管理协同。同时，要进一步提升品牌影响力，进一步优化调整市场结构，进一步加强数智化营销，进一步优化体验方式，进一步加强客户服务体系建设，持续跟进帮助客户解决经营难题。
四是打造现代化文化体系。一方面，汾酒要在推进企业现代化建设的进程中，加快实现对汾酒文化创造性转化和创新性发展；另一方面，要继续加大汾酒文化挖掘和弘扬力度，坚持“中国酒魂、活态为魂”的文化发展定位；要紧扣“全国化、国际化”方向，着力加强对外交流合作，全方位、多角度、深层次传播汾酒文化；要以5A级景区创建为契机，以更高标准做大做强汾酒文旅品牌，实现更高层次的产业协同。
五是打造现代化创新体系。汾酒将以科技创新为着力点，坚持创新驱动，加快推广应用先进适用技术，提升竞争力，加强平台建设，加强协同创新，深化用户思维，加大基础研究，全面塑造汾酒发展新优势。
六是打造现代化人才体系。人才始终是汾酒发展的第一资源。汾酒将坚持党对人才工作的全面领导，强化党建引领与人才赋能相结合。同时持续建强人才队伍，增强人才创新活力，创新人才激励机制，强化人才服务保障。
袁清茂强调，要同心同德，携手共进，再创汾酒新业绩新辉煌。他指出，汾酒复兴是所有汾酒人和经销商的共同事业。市场营销是提升品牌价值的有力保障，是提高产品销售、保护公司与经销商利益的关键。
汾酒集团总经理谭忠豹在大会上致辞谭忠豹为大会致辞。他从“登高望远、气象万千；脚踏实地、排除万难；乘风破浪、远征万里。”三个方面回顾总结了过去一年的工作，并表示：2022年，汾酒集团推进一系列变革性实践，实现一系列突破性进展，取得一系列标志性成果。企业改革不断深化，市场拓展成果丰硕，内部管理持续优化，发展质量显著提升。在未来，依托全面深化的改革优势，清香龙头的品类优势，三大品牌的产品线优势，全国布局、全球拓展的市场优势，汾酒将牢牢掌握战略主动，奋力实现“又好又快地扎根中国酒业第一方阵”战略复兴总目标。
谭忠豹表示，唯有信心满满才能干劲十足，唯有奋勇争先才能捷报频传。2023年，汾酒将把新发展理念，完整、准确、全面地贯彻运用到企业经营管理各个方面。坚持创新发展，引领效能之变。以全面预算管理为抓手，全面质量管理为牵引，数智化建设为支撑，提升协同效率，增强联动效能。坚持协调发展，激发结构之变。充分发挥汾酒品牌领头雁的作用，加快杏花村品牌的规模型发展，持续优化竹叶青品牌的营销体系。坚持绿色发展，撬动品质之变。把供应链做强、把产业链做优、推行极致酿造、推进匠心工程，推动汾酒品牌、品质再上新台阶。
汾酒纪委书记、监察专员韩向宇现场宣读了《关于对2022年度优秀经销商、专卖店等进行表彰的决定》。在颁奖环节，袁清茂为获得“中国酒魂奖”的企业代表颁奖。主会场与各分会场分别为获得最佳体验奖、金牌运营奖、品牌传播奖等奖项的经销商代表颁奖。
汾酒股份公司副总经理李俊作汾酒营销报告汾酒股份公司副总经理李俊作汾酒营销报告。报告回顾总结了过去一年汾酒营销改革实践所取得的成果，并对2023年汾酒营销工作作了具体安排。李俊表示，下一步将全面围绕“13348”汾酒营销改革纲领，即“围绕一个中心、紧扣三大任务、推进三大行动、完善四个体系、做到八大坚持”，积极应对，奋勇前进，全方位推动汾酒营销实现更高质量发展。
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